Sau nhiều năm bị biến thành kẻ nửa người nửa quái vật The Hulk, nhà khoa học Bruce Banner vẫn phải lần trốn trong rừng rậm Nam Mỹ, tìm cách chữa trị cho chính bản thân mình. Cùng lúc đó anh vẫn bị sự truy lùng của quân đội Mỹ, dẫn dắt bởi tướng Ross và tên Emil Blonsky, kẻ muốn sử dụng sức mạnh của The Hulk. Chính tên này sau đó đã tự lặp lại tai nạn của Bruce Banner, với hy vọng biến mình thành siêu nhân. Nhưng Emil phát hiện ra rằng hắn bị biến thành một con quái vật - the Abomination- và không bao giờ trở lại thành dạng người như Bruce được nữa. Đổ lỗi cho Bruce vì sự đột biến của mình, hắn truy sát anh để trả thù.

Trong quá trình nghiên cứu thử nghiệm một loại vũ khí mới, cơ thể nhà vật lý Bruce Banner (Edward Norton đóng) bị biến đổi hoàn toàn sau khi nhiễm một lượng lớn bức xạ. Banner mang trong người một sức mạnh kinh hồn và không kiểm soát được mỗi khi tức giận. Dưới hình dạng một gã khổng lồ da xanh Hulk, Bruce không dám đối mặt với mọi người, kể cả cô bạn gái Betty Ross (Liv Tyler) mà anh yêu say đắm.

Trước sự truy bắt ráo riết của các lực lượng quân sự do tướng Thaddeus Ross - cha của Betty Ross - chỉ huy, Banner trốn chạy sang Brazil. Anh làm việc trong một nhà máy đóng chai, một mặt sống khép kín tránh mọi tai mắt, một mặt liên lạc qua mạng với một người có bí danh là Blue để tìm cách loại bỏ lượng gamma nguy hiểm trong người.

Trong nhóm binh sĩ truy đuổi Banner có một siêu điệp viên lợi hại tên là Emil Blonsky (Tim Roth). Blonsky là một kẻ hiếu chiến, muốn trở thành một binh sĩ siêu cường nên sau khi biết được các bí mật về Banner, hắn chấp nhận tiêm vào người loại huyết thanh đặc biệt để biến thành thực thể khổng lồ Abomination mạnh hơn cả Hulk.

Sự biến hình này không nằm trong dự kiến của viên tướng Thaddeus. Trước tình hình căng thẳng, Bruce chấp nhận dùng sức mạnh người khổng lồ của mình, biến thành Hulk để đối đầu với Abomination.

Không chỉ đơn thuần là cuộc chiến về sức mạnh, The Incredible Hulk còn thể hiện sự đấu tranh quyết liệt của nhà khoa học Bruce Banner với bản thể hung tợn trong con người anh và phải đối mặt với sai lầm của chính mình khi điệp viên Blonsky bị biến thành quái vật.